南昌弘益藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的中藥三類新藥達(dá)立通顆粒是由柴胡、枳實(shí)、木香等中藥材制成的無糖型顆粒劑，具有清熱解郁，和胃降逆，通利消滯功效，用于肝胃郁熱所致痞滿證（功能性消化不良），癥見胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹疼痛、口干口苦；運(yùn)動(dòng)障礙型功能性消化不良見上述癥狀者。

    臨床前藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示，達(dá)立通顆粒能促進(jìn)正常大鼠的胃酸、胃蛋白酶分泌，促進(jìn)小鼠胃排空及小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)，提高兔在體腸肌的收縮幅度和收縮頻率，增加阿托品所致便秘小鼠的排便次數(shù)和排便量?？蓽p少小鼠腹腔注射醋酸所致扭體次數(shù)，降低小鼠棉球肉芽腫的濕重和干重；對(duì)洋地黃酊所致家鴿的嘔吐反應(yīng)有抑制作用。

    急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，小鼠口服灌胃給予達(dá)立通顆粒相當(dāng)于臨床用量的450倍時(shí)，未觀察到明顯毒性反應(yīng)；長期毒性試驗(yàn)，大鼠口服灌胃給予達(dá)立通顆粒相當(dāng)于臨床用量的60倍，連續(xù)2個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)藥毒損傷。

    達(dá)立通顆粒的臨床研究采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、以西沙必利片為陽性藥平行對(duì)照、多中心試驗(yàn)方法，在中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、江西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院進(jìn)行了600余例II、III期臨床試驗(yàn)，觀察達(dá)立通顆粒治療痞滿癥（功能性消化不良）的療效，并對(duì)其有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

    1.對(duì)象與方法

    1.1  研究對(duì)象

    以《中藥新藥治療痞滿證的臨床研究指導(dǎo)原則》^[1]和《內(nèi)科學(xué)》中“功能性消化不良”的相關(guān)內(nèi)容^[2]制定患者診斷標(biāo)準(zhǔn)。

    1.1.1  納入標(biāo)準(zhǔn)  ①患者年齡18～65歲；②符合痞滿證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辯證為肝胃郁熱證；③符合運(yùn)動(dòng)障礙型功能性消化不良的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

    1.1.2  排除標(biāo)準(zhǔn)  ①雖有痞滿主證，但辯證不明確或有過多兼挾證；②過敏體者；③胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)潰瘍、胃粘膜糜爛、腫瘤等器質(zhì)性病變及食管器質(zhì)性病變；④合并有心、腦血管、肺、肝、腎及造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病、精神病患者；⑤已經(jīng)采用其它類似藥物治療者。

    1.2  試驗(yàn)設(shè)計(jì)

    采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽性藥物平行對(duì)照臨床試驗(yàn)方法。運(yùn)用皖南醫(yī)學(xué)院孫瑞元教授主編的NDST統(tǒng)計(jì)軟件生成隨機(jī)數(shù)字表，由臨床研究基地控制分配方案，負(fù)責(zé)研究的臨床醫(yī)生按順序號(hào)依次納入受試者，分別進(jìn)入不同處理組。

    運(yùn)用雙盲雙模擬法，試驗(yàn)中每位受試者均同時(shí)服用兩種藥物（達(dá)立通顆粒和西沙必利模擬劑或西沙比利和達(dá)立通顆粒模擬劑），藥物按隨機(jī)數(shù)字表編序，藥物包裝均相同，臨床醫(yī)生按藥物序號(hào)給藥。在臨床試驗(yàn)過程中，實(shí)行盲法的隱藏。

    1.3  干預(yù)措施

    達(dá)立通顆粒組（治療組）：6g/袋，每日3次，每次1袋，餐前半小時(shí)服用。同時(shí)服用西沙必利片模擬劑，每日3次，每次1片。

    西沙必利片組（對(duì)照組）：西沙必利片，每片5mg，每日3次，每次1片，餐前半小時(shí)服用。同時(shí)服用達(dá)立通顆粒模擬劑，每日3次，每次1袋。

    兩組療程均為2周。在觀察過程中，不得使用其他與本藥主治及功能相似的藥物。

    1.4  主要觀察指標(biāo)

    1.4.1  中醫(yī)證候積分指標(biāo)  包括胃脘部飽脹不適、噯氣、納差、胃中灼熱、口干口苦、胃脘部輕微疼痛、舌象及脈象變化。

    1.4.2  中醫(yī)證候療效、痞滿證療效和胃排空療效  參考《中藥新藥治療痞滿證的臨床研究指導(dǎo)原則》^[1]和葉仁高主編《內(nèi)科學(xué)》^[2]制定。分為痊愈、顯效、有效、無效四級(jí)。

    1.4.3  胃排空檢查^[3]鋇條法測定固體胃排空功能：患者空腹進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)餐，而后將特制的鋇條膠囊2粒（每粒內(nèi)含10根鋇條）服下，3h后拍立位片1張，計(jì)數(shù)胃內(nèi)鋇條數(shù)并計(jì)算3h后胃內(nèi)鋇條殘留率，殘留≥50%者為排空功能障礙。輕度：殘留50%～60%；中度：殘留61%～79%；重度：殘留80%以上。

    1.4.4  不良反應(yīng)  以臨床表現(xiàn)（癥狀及體征）及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血、尿、大便常規(guī)、肝、腎功能及心電圖檢查）來判斷是否有不良反應(yīng)出現(xiàn)。

    藥物不良反應(yīng)和安全性評(píng)價(jià)：不良反應(yīng)分輕、中、重度，根據(jù)與所用藥物的關(guān)系按肯定有關(guān)，很可能有關(guān)，可能有關(guān)，可能無關(guān)，肯定無關(guān)五級(jí)評(píng)定，前三級(jí)記入不良反應(yīng)，據(jù)此計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。安全性根據(jù)安全性觀察指標(biāo)進(jìn)行四級(jí)評(píng)定。1級(jí)：安全，無任何不良反應(yīng)；安全性指標(biāo)檢查無異常；2級(jí)：比較安全，有輕度不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥，安全性指標(biāo)檢查無異常；3級(jí)：有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，或安全性指標(biāo)檢查有輕度異常，做處理后可繼續(xù)給藥；4級(jí)：因嚴(yán)重不良反應(yīng)中止試驗(yàn)，或安全性指標(biāo)檢查明顯異常。

    1.5  觀察時(shí)間點(diǎn)  

    癥狀、體征：初診首日，第1周及療程結(jié)束（第2周）各記錄1次。治療前后各作1次療效性及安全性檢查。

    1.6  資料處理與統(tǒng)計(jì)分析

    采用Stata 7.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和處理。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用Χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。

    統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的選擇：①意向性治療（intention-to-treat,ITT）分析對(duì)所有經(jīng)隨機(jī)化分組，并至少服用1次藥物，未能觀察到全部治療過程的病例，將最后1次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)最終結(jié)果，對(duì)療效進(jìn)行意向性治療分析。②方案數(shù)據(jù)（per-protocol population，PP）：所有符合方案，依從性好、試驗(yàn)期間未使用禁止藥物、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例，或服用試驗(yàn)用藥數(shù)量在80%～120%者，對(duì)其療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析^[4]。

    2.結(jié)果

    II、III期臨床試驗(yàn)共納入病例602例，其中達(dá)立通顆粒治療組402例，西沙必利片對(duì)照組200例。兩組治療前在年齡、性別、病程分布、痞滿證病情程度、臨床癥候病情程度、臨床癥狀、舌象、脈象、臨床癥候積分等方面比較，其差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明兩組間基線一致，具有可比性。兩組療效比較試驗(yàn)結(jié)果如下：

    2.1  胃排空療效比較

    達(dá)立通顆粒治療組治療前205例存在胃排空障礙，治療后臨床痊愈108例，顯效14例，有效28例，無效55例，愈顯率為59.5%，總有效率為73.2%，表明存在動(dòng)力障礙之消化不良患者，經(jīng)達(dá)立痛顆粒治療后，大部分胃排空障礙者恢復(fù)正常，該藥對(duì)此類患者具有良好的作用。西沙比利片對(duì)照組105例中臨床痊愈55例，顯效11例，有效11例，無效28例，愈顯率為62.7%，總有效率為73.3%。兩組胃排空療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

    2.2  臨床癥候療效比較

    達(dá)立通顆粒治療組402例中臨床痊愈58例，顯效194例，有效136例，無效14例，愈顯率為62.7%，總有效率為96.5%；西沙必利片對(duì)照組200例中臨床痊愈22例，顯效95例，有效71例，無效11例，愈顯率為58.4%，總有效率94.0%。兩組臨床癥候療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

    達(dá)立通顆粒治療后顯著改善功能性消化不良患者的上腹痛、上腹脹、噯氣、早飽、惡心、嘔吐等上腹部癥狀，其組間比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。

    2.3  治療前后臨床癥狀積分比較

    達(dá)立通顆粒治療組402 例，西沙必利片對(duì)照組100例，治療后兩組患者臨床癥候積分較治療前均有明顯下降（P<0.05），但治療組與對(duì)照組之間治療前后差值比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

    2.4  痞滿證療效比較

    達(dá)立通顆粒治療組402例中臨床痊愈191例，顯效54例，有效125例，無效32例，愈顯率為60.9%，總有效率為92.0%；西沙比利片對(duì)照組200例中臨床痊愈83例，顯效21例，有效71例，無效25例，愈顯率為52.0%，總有效率為87.5%。兩組痞滿證療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

    2.5  舌象、脈象變化比較

    達(dá)立通顆粒治療組402例，西沙必利片對(duì)照組100例，治療后兩組患者舌象、脈象較治療前均有明顯改善（P<0.05），但治療組與對(duì)照組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

    2.6  不良反應(yīng)

    達(dá)立通顆粒治療組402例，4例出現(xiàn)腹部隱痛不適輕度不良反應(yīng)，未予處理均自行緩解，發(fā)生率為0.99%，分析原因可能與方中行氣藥物有關(guān)。余未見其他不良反應(yīng)和毒副作用。

    西沙必利片對(duì)照組200例，1例出現(xiàn)胃部痙攣性疼痛，伴惡心、胃部燒灼感中度不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)；1例出現(xiàn)腹部隱痛、腸鳴、腹瀉、水樣便中度不良反應(yīng)，發(fā)生率為1.0%。

    3.討論

    功能性消化不良（FD）是臨床上最常見的一種功能性胃腸病，表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、惡心、嘔吐等上腹部癥狀的臨床癥候群，其發(fā)病率比消化性潰瘍高2-8倍，約占消化?？撇∪说?span>30~50%。由于現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，精神情志、飲食結(jié)構(gòu)改變等諸多因素影響，FD發(fā)病人群日益增多，發(fā)病人群基數(shù)大，發(fā)病率無明顯地域和時(shí)間差異，不僅影響患者的生活質(zhì)量而且構(gòu)成相當(dāng)高的醫(yī)療費(fèi)用，若失治或治療不當(dāng)可能引發(fā)其他嚴(yán)重疾病，已成為現(xiàn)代社會(huì)中的一個(gè)重要醫(yī)療保健問題。

    近年來的研究結(jié)果表明，功能性消化不良患者不僅固體排空延遲，選擇性液相延緩也較明顯，說明該病存在近端胃緊張性收縮不良和胃竇部運(yùn)動(dòng)功能紊亂，同時(shí)伴有餐后運(yùn)動(dòng)障礙，如胃竇幽門十二指腸協(xié)調(diào)障礙及十二指腸空腸協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙等。胃腸動(dòng)力異常主要表現(xiàn)為胃排空障礙或延遲。有研究發(fā)現(xiàn)FD患者空腹及餐后胃竇幽門十二指腸協(xié)調(diào)收縮明顯減少，其餐后胃竇收縮的頻率、波幅及運(yùn)動(dòng)指數(shù)均顯著降低，十二指腸運(yùn)動(dòng)減弱，表現(xiàn)為收縮波幅及運(yùn)動(dòng)指數(shù)均降低。此外FD可伴有膽囊排空延緩以及小腸通過時(shí)間延長，24h胃測壓顯示FD患者的胃竇移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波（MMC）Ⅲ期活動(dòng)明顯減少，Ⅱ期動(dòng)力指數(shù)顯著降低；FD患者的胃電節(jié)律比健康組明顯紊亂。引起胃動(dòng)力障礙的機(jī)制可能與精神狀態(tài)（焦慮或抑郁）及應(yīng)激有關(guān)。FD病人迷走神經(jīng)張力減低是胃動(dòng)力減低的原因之一，而胃腸動(dòng)力障礙的病理生理學(xué)改變是FD發(fā)病的主要原因。

    中醫(yī)認(rèn)為FD的發(fā)生與情志不舒、飲食所傷、外邪內(nèi)積、脾胃虛弱等有關(guān)。病因病機(jī)涉及胃、脾、肝三臟。外因以寒邪和濕邪較多，內(nèi)因以肝郁脾虛為關(guān)鍵。肝郁犯胃是FD的病理基礎(chǔ)，病變?cè)缙谝愿斡魵鉁橹?，繼則以肝郁胃熱、肝郁濕阻為多，此屬實(shí)證；病久耗傷氣陰，出現(xiàn)肝郁脾虛，肝郁陰虛等，屬虛實(shí)夾雜，虛熱錯(cuò)雜之證；由此可見，肝郁是FD病理機(jī)轉(zhuǎn)中的一個(gè)中心環(huán)節(jié)，由于肝郁氣滯，疏泄失常，導(dǎo)致氣機(jī)不暢，脾失健運(yùn)，胃納失權(quán)，谷反為滯，水反為濕，而出現(xiàn)消化不良的癥狀。

    治療FD的目的是緩解癥狀。促動(dòng)力藥西沙必利是一種5-HT4受體激動(dòng)劑，通過激動(dòng)腸肌間神經(jīng)叢的5-HT4受體，促使肌間神經(jīng)叢節(jié)后神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，從而促進(jìn)胃腸平滑肌的運(yùn)動(dòng)，同時(shí)還可調(diào)節(jié)FD患者的胃感知閾值，因而能明顯改善FD患者的臨床癥狀，固體物質(zhì)胃排空得到明顯改善，促胃腸動(dòng)力作用極強(qiáng)，療效顯著，是第一個(gè)泛胃腸動(dòng)力藥物。

    達(dá)立通顆粒由柴胡、枳實(shí)、木香等中藥組成。方中主藥柴胡性味苦、辛、微寒、歸心包絡(luò)、肝、三焦、膽經(jīng)，具有和解退熱、疏肝解郁、升舉陽氣之功，能條達(dá)肝氣而解胸腹脅脹痛之證?！侗窘?jīng)》中提到柴胡“主心腹腸胃結(jié)氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新”。枳實(shí)性味苦、辛、微寒，歸脾、胃、大腸經(jīng)，有破氣消積、化痰除痞的作用，用于食積停滯、胸脘痞滿之證。木香性味辛苦、溫，入脾經(jīng)，能理氣行氣、調(diào)中止痛。全方針對(duì)肝胃郁熱所致痞滿證（功能性消化不良）的肝郁犯胃、肝郁氣滯、中滿不消、肝郁脾虛、肝郁胃熱、肝郁濕阻之病機(jī)，諸藥配合，共奏清熱解郁，通利消滯，和胃降逆之功效，使肝氣條達(dá)舒暢，胃得通降，諸證皆除，用于治療胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹疼痛、口干口苦癥狀療效與西沙必利相似，臨床療效確切。試驗(yàn)中僅個(gè)別患者出現(xiàn)腹部不適，未予特殊處理，均自行緩解，分析原因可能與方中行氣藥物有關(guān)。余未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用，表明達(dá)立通顆粒治療功能性消化不良安全有效，為臨床用藥提供新的選擇。

    參   考   文   獻(xiàn)

[1] Principle of clinical research for new traditional herbs [R]. 

　　1st issue. Ministry of health P. R. China. August,1993;88-90

    中華人民共和國衛(wèi)生部：中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[R].第1輯，1993年8

    月；88～90

[2] Ye RG, Chief -editor. Internal medicine [M]. Fifth edition.

　　Beijing: People’s medical publishing house,1999;440-444 葉仁高

    內(nèi)科學(xué)[M]. 第5版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，1999；440～444

[3] He MR, Song YG, He CR. The therapeutic effect of fluoxetine on 

　　nonuclear dyspepsia patients with delayed gastric emptying [J]. 

　　Clinical Medicine of China,2002;18(9):798-799 何美蓉，宋于剛，何

    春容.氟西丁治療胃排空延緩的非潰瘍性消化不良得療效觀察[J]. 中國綜合 

    臨床，2002；18（9）：798～799

[4] Su BH, Chief-editor.New insights of statistics for clinical

　  trials of new drugs[M]. Shanghai publishing house ofscience,

    technology and literrature,1999;43～44 蘇炳華主編. 新藥臨床試

    驗(yàn)統(tǒng)計(jì)新進(jìn)展[M]. 第2版. 上海：上海科技文獻(xiàn)出版社，1999；43～44   

[5] Fang YZ, chief-editor. Practical medicine of traditional Chinese 

　　medicine [M]. Shanghai publishing house of science,technology,19

    85;211～215方藥中主編. 實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].第3版.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出

    版社，1985；211～215

[6] Liu XG. Functional dyspepsia and abnormality of gastrointestinal 

　　mobility[J].Chinese Journal of Digestion,2002;22(1):44-45劉新光. 

    功能性消化不良與胃腸動(dòng)力異常[J]. 中華消化雜志，2002；22（1）:44～45 

[7] Scott AM，Kellow JE, Shuter B. Intragastric distribution and 

　　gastric emptying of solids and liquids in functional dyspeps

    ia [J].Dig Dis Sci, 1993;38(12):2 247-2 254

[8] Rosch W. Chronic functional dyspepsia: short-and mediumterm

    outcome of a therapeutic trial with cisapride[J]. Clin Ther,

    1994;16(3):437-445