慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺，COPD)是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，可進一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病，是肺癌發(fā)生的高危因素，致殘率和病死率很高，全球40歲以上發(fā)病率已高達9%～10%。在我國，慢阻肺具有高患病率、高發(fā)病率、高致殘率、高致死率、高經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和低知曉率的“五高一低”特點。

慢阻肺病因不明，活動后呼吸困難是其標(biāo)志性癥狀，咳嗽和咳痰是其初始癥狀和主要伴隨癥狀，尚無根治方法，藥物治療是主要手段，可以緩解慢阻肺患者的呼吸困難癥狀、提高活動耐力、減少急性發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重程度以改善健康狀態(tài)。而吸入藥物為慢阻肺治療的首選。常用的吸入藥物主要有支氣管擴張劑(β2受體激動劑、膽堿能受體阻斷劑)和吸入糖皮質(zhì)激素兩大類。

β2受體激動劑可激動分布在氣道平滑肌上的β2受體產(chǎn)生支氣管擴張作用，能迅速改善哮喘患者急性發(fā)作時的呼吸困難、咳嗽等癥狀。

膽堿能受體阻斷劑可阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)通路，降低迷走神經(jīng)興奮性，產(chǎn)生松弛支氣管平滑肌作用，能迅速改善慢阻肺患者的呼吸困難癥狀，并減少痰液分泌。

吸入糖皮質(zhì)激素可直接作用于呼吸道和肺部的組織，能迅速緩解支氣管痙攣，改善哮喘、咳嗽等癥狀。有反復(fù)病情惡化史和嚴(yán)重氣道阻塞，FEV1<50%預(yù)計值的慢阻肺患者可吸入糖皮質(zhì)激素。

2002年，德國勃林格殷格翰公司自主研發(fā)的噻托溴銨粉吸入劑(商品名：“思力華”)正式上市，適用于慢阻肺的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預(yù)防，改善慢阻肺患者的生活質(zhì)量，能夠減少慢阻肺的急性加重。思力華成為全球首個每天只需吸入給藥一次，便可24小時有效緩解慢阻肺患者呼吸困難癥狀的吸入制劑，被譽為慢阻肺“黃金標(biāo)準(zhǔn)”治療藥物。

我們從2000年開始跟蹤德國勃林格殷格翰公司噻托溴銨粉吸入劑研究進展，并對其相關(guān)專利進行分析評估，結(jié)果表明，無論是化合物、制劑，還是吸入給藥裝置，德國勃林格殷格翰公司都對噻托溴銨粉吸入劑進行了嚴(yán)密的專利保護，形成了堅固的技術(shù)壁壘，如果進行簡單的仿制，將承擔(dān)巨大的知識產(chǎn)權(quán)侵權(quán)風(fēng)險。如果我們要立項研發(fā)，就必須規(guī)避其專利，走仿創(chuàng)結(jié)合的創(chuàng)新發(fā)展之路。但如何規(guī)避其專利，就是我們必須邁過的門檻，必須突破其技術(shù)和知識產(chǎn)權(quán)壁壘，否則只能放棄。

 

一、突破知識產(chǎn)權(quán)壁壘

要想研發(fā)噻托溴銨粉吸入劑，就必須突破其化合物、制劑、吸入給藥裝置專有技術(shù)形成的專利壁壘，而突破化合物的專利技術(shù)壁壘首當(dāng)其沖。

(一)充分利用世貿(mào)組織規(guī)則，突破化合物專利壁壘

通過充分分析世貿(mào)組織(WTO)《與貿(mào)易有關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)協(xié)議》(TRIPs協(xié)議)及德國勃林格殷格翰公司申請的噻托溴銨化合物專利，我們認(rèn)為可以通過運用世貿(mào)組織規(guī)則來突破噻托溴銨化合物專利。

1985年，我國頒布了第一部專利法，但該專利法不包括藥品專利，因此對境外1985年之前申請的藥品專利不施行保護。

1993年，我國修訂專利法，將藥品專利納入保護范圍。根據(jù)TRIPs協(xié)議，我國對1985年至1993年之間境外申請的藥品專利只保護其制備方法，而不保護其化合物，是所謂的“不完全保護”。但對1993年之后的藥品專利，實施“完全保護”。這就意味著只要能開發(fā)出新的制備方法，就能突破1985年至1993年之間境外申請的藥品專利化合物知識產(chǎn)權(quán)壁壘。

噻托溴銨是德國勃林格殷格翰公司于1993年申請的藥品化合物專利，落在TRIPs協(xié)議內(nèi)。因此，我們只要能開發(fā)出新的噻托溴銨合成路線，就能突破噻托溴銨化合物專利壁壘。

(二)突破制劑專利壁壘

德國勃林格殷格翰公司關(guān)于噻托溴銨粉吸入劑的制劑專利主要涉及噻托溴銨與載體組合物，其所述的載體包括乳糖、糖醇類、纖維素類。

美國吸入治療公司關(guān)于噻托溴銨粉吸入劑的制劑專利涉及的載體是兩個或兩個以上氨基酸構(gòu)成的肽。

因此，只要能在載體上取得突破，就能突破噻托溴銨粉吸入劑制劑專利壁壘。

(三)突破吸入給藥裝置專利壁壘

噻托溴銨粉吸入劑是膠囊型吸入粉霧劑，涉及的給藥裝置專利主要是口吸嘴、篩網(wǎng)、膠囊倉、刺囊刺針和刺囊按扭、空氣動力學(xué)氣道設(shè)計和外觀設(shè)計，其中，膠囊倉、刺囊刺針和刺囊按扭、空氣動力學(xué)氣道設(shè)計是關(guān)鍵技術(shù)，只要有所改進，就能突破吸入給藥裝置專利壁壘。

 

二、立項研發(fā)，技術(shù)突破

通過以上分析，我們認(rèn)為突破噻托溴銨粉吸入劑的專利壁壘具有可行性，可以采用仿創(chuàng)結(jié)合策略開發(fā)噻托溴銨吸入粉霧劑。于是在2001年立項，弘益研發(fā)團隊開始進行技術(shù)攻關(guān)，取得一系列技術(shù)突破，共申請涉及噻托溴銨新合成工藝、噻托溴銨與新型載體組合物、噻托溴銨吸入粉霧劑、吸入給藥裝置、微量微粉膠囊填充裝置等的專利23項，形成具有自主知識產(chǎn)權(quán)的噻托溴銨吸入粉霧劑，并將其命名為“弘明瑞”。

(一)新合成工藝

采用東莨菪堿經(jīng)氫化還原反應(yīng)制備的東莨菪醇與雙(2-噻吩基)乙醇酸甲酯經(jīng)酯交換縮合反應(yīng)生成的雙(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯，再經(jīng)甲基化溴化反應(yīng)制得噻托溴銨粗品，精制粗品，制得噻托溴銨原料藥的新合成工藝獲得發(fā)明專利。

(二)新型吸入粉霧劑載體

以甘氨酸作為載體，采用微粉化活性成分與甘氨酸組合物制成的能使藥物在肺部有效沉積的新型吸入粉霧劑及其處方和制備工藝以及采用該技術(shù)制備的噻托溴銨吸入粉霧劑獲得發(fā)明專利。

(三)新型吸入粉霧劑給藥裝置

對給藥裝置的膠囊倉、刺囊刺針和刺囊按扭、空氣動力學(xué)氣道設(shè)計和外觀設(shè)計進行改進后的新型吸入粉霧劑給藥裝置獲得多項實用新型專利和外觀設(shè)計專利。噻托溴銨吸入粉霧劑(弘明瑞)使用該新型吸入粉霧劑給藥裝置給藥。

 

三、獲批上市，破繭成蝶

臨床研究結(jié)果表明，采用新合成工藝、新型載體、新型生產(chǎn)設(shè)施生產(chǎn)，使用新型吸入粉霧劑給藥裝置給藥的弘明瑞治療慢阻肺的療效不劣于德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn)的思力華，安全性與思力華相當(dāng)。

2013年10月9日，弘明瑞獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。2014年3月11日，南昌弘益藥業(yè)的首條粉霧劑生產(chǎn)線和噻托溴銨原料藥生產(chǎn)線通過藥品GMP認(rèn)證，取得《藥品GMP證書》，弘明瑞正式上市銷售，其安全性和有效性獲得廣大醫(yī)務(wù)工作者和患者的廣泛認(rèn)同。

弘明瑞上市后，弘益研發(fā)團隊仍在持續(xù)研究和完善相關(guān)技術(shù)，不斷續(xù)寫弘明瑞新的篇章。

 

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