燈盞花素滴丸是南昌弘益藥業(yè)有限公司自主研發(fā)的新劑型，具有活血化瘀，通絡(luò)止痛作用。用于中風(fēng)后遺癥，冠心病，心絞痛。

2005年4月～2005年6月，南昌弘益藥業(yè)有限公司完成了燈盞花素滴丸生物等效性研究，結(jié)果表明，燈盞花素滴丸與燈盞花素片具有生物等效性。

2012年7月～2012年12月南昌弘益藥業(yè)有限公司開展了以血塞通片為對照評價燈盞花素滴丸治療冠心病心絞痛（心血瘀阻證）隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，燈盞花素滴丸治療冠心病心絞痛（心血瘀阻證）臨床療效優(yōu)于陽性對照藥血塞通片，療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好，具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢，值得在臨床上廣泛推廣。

2012年7月～2013年2月，南昌弘益藥業(yè)有限公司開展了以血塞通片為對照評價燈盞花素滴丸治療中風(fēng)后遺癥（瘀血阻絡(luò)證）隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，燈盞花素滴丸治療中風(fēng)后遺癥（瘀血阻絡(luò)證）臨床療效優(yōu)于陽性對照藥血塞通片，療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好，具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢，值得在臨床上廣泛推廣。

2023年2月～2024年3月，南昌弘益藥業(yè)有限公司開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲雙模擬、銀杏葉片陽性藥平行對照、多中心臨床研究，評價燈盞花素滴丸治療缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證的有效性和安全性臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，燈盞花素滴丸治療缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證的臨床療效優(yōu)于陽性對照藥銀杏葉片，療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好，具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢，值得在臨床上廣泛推廣。以下是相關(guān)臨床試驗(yàn)總結(jié)概述。

一、缺血性卒中

缺血性卒中也稱為缺血性腦卒中，是指由于腦的供血動脈（頸動脈和椎動脈）狹窄或閉塞、腦供血不足導(dǎo)致的腦組織壞死的總稱。有四種類型的腦缺血：短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、可逆性神經(jīng)功能障礙（RIND）、進(jìn)展性卒中（SIE）、完全性卒中（CS）。TIA無腦梗死存在，而RIND、SIE和CS有不同程度的腦梗死存在。

從缺血的影響范圍可將腦缺血分為局限性腦缺血和彌漫性腦缺血。局限性腦缺血的病因有：大腦中動脈栓塞；顱外頸內(nèi)動脈或椎動脈狹窄、閉塞或血栓形成；腦動脈痙攣。彌漫性腦缺血的病因有：心搏驟停、低血壓、貧血、低血糖等。

二、缺血性卒中流行病學(xué)

腦血管病是我國第一大死亡疾病，每年死亡人數(shù)超過200萬，死亡率是歐美國家的4～5倍，該數(shù)據(jù)在隨之而來的老年化社會將進(jìn)一步攀升，防治任務(wù)很重。腦卒中，中醫(yī)稱之為"中風(fēng)"。在急性腦卒中的構(gòu)成中，大約有 75％屬于缺血性腦卒中。盡管近年來腦血管病的診斷、治療及二級預(yù)防取得了很大的進(jìn)展，但中風(fēng)患者出院后的康復(fù)和復(fù)發(fā)情況不容樂觀。中風(fēng)屬中醫(yī)"偏癱"、"偏枯"、"偏廢"等病證范疇，根據(jù)其臨床表現(xiàn)?？煞譃闅馓撗?、肝腎虧虛、風(fēng)痰阻絡(luò)等證型。

三、中風(fēng)

中風(fēng)是腦卒中的中醫(yī)病名，中醫(yī)臨床上一般分為中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)和中風(fēng)中臟腑兩大類型。

（一）中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)

中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)分中絡(luò)、中經(jīng)，病在經(jīng)絡(luò)，以口眼嘴斜，肌膚麻木，半身不遂，言語不利，病情較輕，病位較淺，患者一般神志清醒，無神志改變癥狀。治療方法主要是祛風(fēng)通絡(luò)、活血和營及滋陰息風(fēng)，化痰通絡(luò)。

（二）中風(fēng)中臟腑

中風(fēng)中臟腑患者病情較重，病位較深，臨床主要表現(xiàn)為突然昏仆，不省人事，半身不遂、口舌歪斜、舌強(qiáng)言謇或不語、偏身麻木、神識恍惚或迷蒙等，并常遺留后遺癥。根據(jù)證型不同，治療主要是化痰醒神開竅或益氣回陽固脫。

四、瘀血阻絡(luò)證

瘀血阻絡(luò)證是中醫(yī)病證名，是指經(jīng)絡(luò)氣血瘀滯不通，導(dǎo)致肢體、臟腑、神志等功能障礙，臨床主要表現(xiàn)為疼痛、麻木、腫脹等，同時可能伴有面色晦暗、舌質(zhì)紫暗或瘀斑等。臨床治療方法主要是活血化瘀。

五、康復(fù)治療

康復(fù)治療是指促使損傷、疾病、發(fā)育缺陷等因素造成的身心功能障礙或殘疾恢復(fù)正?；蚪咏５闹委煼绞剑淠康脑谟诖龠M(jìn)癱瘓肢體的功能恢復(fù)，阻止癱瘓肢體的攣縮，防止廢用綜合征出現(xiàn)，為步行創(chuàng)造條件；預(yù)防下肢靜脈血栓的形成；避免骨質(zhì)疏松癥發(fā)生；促進(jìn)患者自理能力恢復(fù)，產(chǎn)生康復(fù)信心，以積極的身心狀態(tài)更好地配合康復(fù)治療，是康復(fù)醫(yī)學(xué)的一個重要組成部分。安全有效的藥物在中風(fēng)患者的康復(fù)和防止復(fù)發(fā)中發(fā)揮著重要作用。

六、研究目的

南昌弘益藥業(yè)有限公司自主研發(fā)生產(chǎn)的燈盞花素滴丸于2008年上市，并于2018年被列為國家中藥保護(hù)品種，顯示出良好的臨床療效和安全性。對本品進(jìn)行上市后再研究，旨在對本品臨床應(yīng)用的有效性和安全性進(jìn)行進(jìn)一步全面的深入、系統(tǒng)、科學(xué)研究，為臨床合理用藥和應(yīng)用推廣提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在此前開展的本品治療冠心病心絞痛、中風(fēng)后遺癥臨床研究之后，此次研究將從臨床出發(fā)，進(jìn)一步全面、深入、系統(tǒng)、科學(xué)地觀察南昌弘益藥業(yè)有限公司自主研發(fā)生產(chǎn)的燈盞花素滴丸對缺血性腦卒中患者的康復(fù)和防止復(fù)發(fā)的有效性和安全性。

七、研究方法

本研究采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、銀杏葉片陽性藥對照、多中心臨床試驗(yàn)方法，評價燈盞花素滴丸治療缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證的有效性和安全性。

八、評價標(biāo)準(zhǔn)

（一）療效指標(biāo)

1、主要療效評價指標(biāo)

治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者功能殘疾水平改善情況（改良Rankin量表評分）。

2、次要療效評價指標(biāo)

（1）治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者神經(jīng)功能改善情況（NIHSS評分）。

（2）治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者日常生活能力改善情況（Barthel指數(shù)）。

（3）中醫(yī)證候總評分。

（二）安全性指標(biāo)

不良事件及其發(fā)生率。

九、供試藥品燈盞花素滴丸

燈盞花又名燈盞細(xì)辛，系菊科植物短亭飛蓬的干燥全草，性寒、味苦、微辛，具有散寒解表、祛風(fēng)除濕、活絡(luò)止痛的功效。

燈盞花素是從燈盞花中提取出來的黃酮類活性成分，主要成分是燈盞乙素和少量燈盞甲素。具有活血化瘀、通絡(luò)止痛之功效，用于中風(fēng)后遺癥、冠心病、心絞痛。

燈盞花素滴丸是由燈盞花素和聚乙二醇基質(zhì)采用滴制法制成的滴丸劑，具有活血化瘀，通絡(luò)止痛作用，用于中風(fēng)后遺癥，冠心病，心絞痛?？诜淮?/span>8丸，一日3次。

十、陽性對照藥銀杏葉片

銀杏葉片是由銀杏葉提取物與輔料制成的片劑，具有活血化瘀通絡(luò)作用，用于瘀血阻絡(luò)引起的胸痹心痛、中風(fēng)、半身不遂、舌強(qiáng)語謇；冠心病、穩(wěn)定型心絞痛、腦梗死見上述證候者的治療?？诜?，一次2片，一日3次。

十一、模擬劑

（一）燈盞花素滴丸模擬劑

口服，一次8丸，一日3次。

（二）銀杏葉片模擬劑

口服，一次2片，一日3次。

十二、研究中心

共15家中心參與本研究。

（一）組長單位

北京中醫(yī)藥大學(xué)第附屬三醫(yī)院。

（二）參加單位

1、山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院。

2、西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院。

3、陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院。

4、陜西省第二人民醫(yī)院。

5、延安大學(xué)咸陽醫(yī)院。

6、襄陽市第一人民醫(yī)院。

7、平頂山市第一人民醫(yī)院。

8、西安市第九醫(yī)院。

9、漯河市中醫(yī)院。

10、開封市中醫(yī)院。

11、鄧州市中醫(yī)院。

12、周口市中醫(yī)院。

13、南陽張仲景醫(yī)院。

14、延安市人民醫(yī)院。

十三、研究結(jié)果

（一）入組病例情況

1、總?cè)虢M病例情況

本次試驗(yàn)預(yù)計(jì)入組300例，實(shí)際入組300例。試驗(yàn)開始前試驗(yàn)組和對照組兩組病例患者的人口學(xué)特征、既往病史資料、基線特征、用藥依從性及合并用藥等基線數(shù)據(jù)匹配良好。

2、試驗(yàn)組入組病例情況

試驗(yàn)組入組152例，完成125例，納入全分析集（FAS）133例，納入符合方案分析集（PPS）121例，納入安全性數(shù)據(jù)分析集（SS）133例。

3、對照組入組病例情況

 對照組入組148例，完成133例，納入全分析集（FAS）139例，納入符合方案分析集（PPS）123例，納入安全性數(shù)據(jù)分析集（SS）139例。

（二）療效情況

1、主要療效

燈盞花素滴丸治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者的功能殘疾水平改善情況（改良Rankin量表評分）優(yōu)于銀杏葉片對照組（88.72%:74.10%，P＝0.002）。

2、次要療效

（1）治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者神經(jīng)功能改善情況（NIHSS評分）

①燈盞花素滴丸治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者NIHSS評分相對基線減少≥5分的受試者比率優(yōu)于銀杏葉片對照組（34.59%:21.58%，P＝0.0169）。

②燈盞花素滴丸治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者NIHSS評分0～1分的受試者比率與銀杏葉片對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（21.05%:13.67%，P＝0.1074）。

③基于FAS集，燈盞花素滴丸治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者NIHSS評分主要肢體活動0～1分的受試者比率與銀杏葉片對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（91.73%:86.33%，P＝0.1554）。

④基于PPS集，燈盞花素滴丸治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者NIHSS評分主要肢體活動0～1分的受試者比率優(yōu)于銀杏葉片對照組（98.35%:91.87%，P＝0.0193）。

（2）治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者日常生活能力改善情況（Barthel指數(shù)）

①燈盞花素滴丸治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者Barthel指數(shù)≥75分的受試者比率優(yōu)于銀杏葉片對照組（79.70%:66.19%，P＝0.0123）。

②燈盞花素滴丸治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者Barthel指數(shù)≥95分的受試者比率與銀杏葉片對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（49.62%:42.45%，P＝0.2351）。

（3）中醫(yī)證候總評分

燈盞花素滴丸治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者的中醫(yī)證候總評分（中醫(yī)證候痊愈+中醫(yī)證候顯效）優(yōu)于銀杏葉片對照組（21.80%:11.51%，P＝0.0224）。

（三）安全性情況

1、燈盞花素滴丸安全性評估情況

本研究燈盞花素滴丸試驗(yàn)組發(fā)生與燈盞花素滴丸可能有關(guān)的不良事件3例次，其中皮疹1例次、瘙癢、便秘1例次。未發(fā)現(xiàn)胸悶、頭痛、惡心、皮下出血等不良事件或不良反應(yīng)。未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。

2、銀杏葉片安全性評估情況

本研究銀杏葉片對照組發(fā)生與銀杏葉片可能有關(guān)的不良事件7例次，其中皮疹1例次判定與試驗(yàn)藥物肯定有關(guān)，發(fā)生的其他與銀杏葉片可能有關(guān)的不良事件分別是皮疹1例次、便秘1例次、震顫1例次、皮膚剝脫1例次、瘙癢1例次、腸胃脹氣1例次。

3、燈盞花素滴丸與銀杏葉片安全性比較

本研究與燈盞花素滴丸可能有關(guān)的不良事件發(fā)生率為0.75%；與銀杏葉片可能有關(guān)的不良事件發(fā)生率為0.72%。燈盞花素滴丸試驗(yàn)組和銀杏葉片對照組兩組不良事件發(fā)生率以及生命體征各次訪視和治療前后變化值均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

十四、結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示，燈盞花素滴丸治療缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)恢復(fù)期）瘀血阻絡(luò)證的療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好。由此可見燈盞花素滴丸治療缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)恢復(fù)期）瘀血阻絡(luò)證安全有效，值得在臨床上廣泛推廣。

 

文獻(xiàn)資料

1、趙巖等，燈盞花素滴丸治療冠心病心絞痛的臨床研究，中國藥物評價，2020，37（1）:46～49

2、黃立武等，燈盞花素滴丸治療中風(fēng)后遺癥的臨床研究，藥品評價，2019，36（6）:447～451

3、國家藥品監(jiān)督管理局，中藥新藥治療中風(fēng)臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，2015

4、國家藥品監(jiān)督管理局，急性缺血性腦卒中治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，2018

5、彭斌等，中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018），中華神經(jīng)科雜志，2018，51（9）:666～682

6、中國各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)（2019），中華神經(jīng)科雜志，2019，52（9）:710～715

7、高長玉等，中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017），中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，38（2）:136～144

8、中華人民共和國衛(wèi)生部，中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則，中國醫(yī)藥科技出版社，2002:99～104

9、Shanshan Li,, et al. Ginkgo biloba extract improved cognitive and neurological functions of acute ischaemic stroke: a randomised controlled trial.Stroke Vasc Neurol. 2017，2（4）:189～197

10、國家藥品監(jiān)督管理局，藥品注冊管理辦（2020年版）

 

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