達(dá)立通顆粒治療功能性消化不良臨床評價(jià)
發(fā)布時(shí)間:2014-08-14 10:21:28 | 來源:暫無數(shù)據(jù)
南昌弘益藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的中藥三類新藥達(dá)立通顆粒是由柴胡、枳實(shí)、木香等中藥材制成的無糖型顆粒劑,具有清熱解郁,和胃降逆,通利消滯功效,用于肝胃郁熱所致痞滿證(功能性消化不良),癥見胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹疼痛、口干口苦;運(yùn)動(dòng)障礙型功能性消化不良見上述癥狀者。
臨床前藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示,達(dá)立通顆粒能促進(jìn)正常大鼠的胃酸、胃蛋白酶分泌,促進(jìn)小鼠胃排空及小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng),提高兔在體腸肌的收縮幅度和收縮頻率,增加阿托品所致便秘小鼠的排便次數(shù)和排便量??蓽p少小鼠腹腔注射醋酸所致扭體次數(shù),降低小鼠棉球肉芽腫的濕重和干重;對洋地黃酊所致家鴿的嘔吐反應(yīng)有抑制作用。
急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明,小鼠口服灌胃給予達(dá)立通顆粒相當(dāng)于臨床用量的450倍時(shí),未觀察到明顯毒性反應(yīng);長期毒性試驗(yàn),大鼠口服灌胃給予達(dá)立通顆粒相當(dāng)于臨床用量的60倍,連續(xù)2個(gè)月,未發(fā)現(xiàn)藥毒損傷。
達(dá)立通顆粒的臨床研究采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、以西沙必利片為陽性藥平行對照、多中心試驗(yàn)方法,在中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、江西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院進(jìn)行了600余例II、III期臨床試驗(yàn),觀察達(dá)立通顆粒治療痞滿癥(功能性消化不良)的療效,并對其有效性和安全性進(jìn)行評價(jià)。
1.對象與方法
1.1 研究對象
以《中藥新藥治療痞滿證的臨床研究指導(dǎo)原則》[1]和《內(nèi)科學(xué)》中“功能性消化不良”的相關(guān)內(nèi)容[2]制定患者診斷標(biāo)準(zhǔn)。
1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者年齡18~65歲;②符合痞滿證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辯證為肝胃郁熱證;③符合運(yùn)動(dòng)障礙型功能性消化不良的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。
1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①雖有痞滿主證,但辯證不明確或有過多兼挾證;②過敏體者;③胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)潰瘍、胃粘膜糜爛、腫瘤等器質(zhì)性病變及食管器質(zhì)性病變;④合并有心、腦血管、肺、肝、腎及造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病、精神病患者;⑤已經(jīng)采用其它類似藥物治療者。
1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)
采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽性藥物平行對照臨床試驗(yàn)方法。運(yùn)用皖南醫(yī)學(xué)院孫瑞元教授主編的NDST統(tǒng)計(jì)軟件生成隨機(jī)數(shù)字表,由臨床研究基地控制分配方案,負(fù)責(zé)研究的臨床醫(yī)生按順序號依次納入受試者,分別進(jìn)入不同處理組。
運(yùn)用雙盲雙模擬法,試驗(yàn)中每位受試者均同時(shí)服用兩種藥物(達(dá)立通顆粒和西沙必利模擬劑或西沙比利和達(dá)立通顆粒模擬劑),藥物按隨機(jī)數(shù)字表編序,藥物包裝均相同,臨床醫(yī)生按藥物序號給藥。在臨床試驗(yàn)過程中,實(shí)行盲法的隱藏。
1.3 干預(yù)措施
達(dá)立通顆粒組(治療組):6g/袋,每日3次,每次1袋,餐前半小時(shí)服用。同時(shí)服用西沙必利片模擬劑,每日3次,每次1片。
西沙必利片組(對照組):西沙必利片,每片5mg,每日3次,每次1片,餐前半小時(shí)服用。同時(shí)服用達(dá)立通顆粒模擬劑,每日3次,每次1袋。
兩組療程均為2周。在觀察過程中,不得使用其他與本藥主治及功能相似的藥物。
1.4 主要觀察指標(biāo)
1.4.1 中醫(yī)證候積分指標(biāo) 包括胃脘部飽脹不適、噯氣、納差、胃中灼熱、口干口苦、胃脘部輕微疼痛、舌象及脈象變化。
1.4.2 中醫(yī)證候療效、痞滿證療效和胃排空療效 參考《中藥新藥治療痞滿證的臨床研究指導(dǎo)原則》[1]和葉仁高主編《內(nèi)科學(xué)》[2]制定。分為痊愈、顯效、有效、無效四級。
1.4.3 胃排空檢查[3]鋇條法測定固體胃排空功能:患者空腹進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)餐,而后將特制的鋇條膠囊2粒(每粒內(nèi)含10根鋇條)服下,3h后拍立位片1張,計(jì)數(shù)胃內(nèi)鋇條數(shù)并計(jì)算3h后胃內(nèi)鋇條殘留率,殘留≥50%者為排空功能障礙。輕度:殘留50%~60%;中度:殘留61%~79%;重度:殘留80%以上。
1.4.4 不良反應(yīng) 以臨床表現(xiàn)(癥狀及體征)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血、尿、大便常規(guī)、肝、腎功能及心電圖檢查)來判斷是否有不良反應(yīng)出現(xiàn)。
藥物不良反應(yīng)和安全性評價(jià):不良反應(yīng)分輕、中、重度,根據(jù)與所用藥物的關(guān)系按肯定有關(guān),很可能有關(guān),可能有關(guān),可能無關(guān),肯定無關(guān)五級評定,前三級記入不良反應(yīng),據(jù)此計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。安全性根據(jù)安全性觀察指標(biāo)進(jìn)行四級評定。1級:安全,無任何不良反應(yīng);安全性指標(biāo)檢查無異常;2級:比較安全,有輕度不良反應(yīng),不需做任何處理可繼續(xù)給藥,安全性指標(biāo)檢查無異常;3級:有安全性問題,有中等程度的不良反應(yīng),或安全性指標(biāo)檢查有輕度異常,做處理后可繼續(xù)給藥;4級:因嚴(yán)重不良反應(yīng)中止試驗(yàn),或安全性指標(biāo)檢查明顯異常。
1.5 觀察時(shí)間點(diǎn)
癥狀、體征:初診首日,第1周及療程結(jié)束(第2周)各記錄1次。治療前后各作1次療效性及安全性檢查。
1.6 資料處理與統(tǒng)計(jì)分析
采用Stata 7.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和處理。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用Χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn),等級資料采用秩和檢驗(yàn)。
統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的選擇:①意向性治療(intention-to-treat,ITT)分析對所有經(jīng)隨機(jī)化分組,并至少服用1次藥物,未能觀察到全部治療過程的病例,將最后1次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)最終結(jié)果,對療效進(jìn)行意向性治療分析。②方案數(shù)據(jù)(per-protocol population,PP):所有符合方案,依從性好、試驗(yàn)期間未使用禁止藥物、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例,或服用試驗(yàn)用藥數(shù)量在80%~120%者,對其療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[4]。
2.結(jié)果
II、III期臨床試驗(yàn)共納入病例602例,其中達(dá)立通顆粒治療組402例,西沙必利片對照組200例。兩組治療前在年齡、性別、病程分布、痞滿證病情程度、臨床癥候病情程度、臨床癥狀、舌象、脈象、臨床癥候積分等方面比較,其差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說明兩組間基線一致,具有可比性。兩組療效比較試驗(yàn)結(jié)果如下:
2.1 胃排空療效比較
達(dá)立通顆粒治療組治療前205例存在胃排空障礙,治療后臨床痊愈108例,顯效14例,有效28例,無效55例,愈顯率為59.5%,總有效率為73.2%,表明存在動(dòng)力障礙之消化不良患者,經(jīng)達(dá)立痛顆粒治療后,大部分胃排空障礙者恢復(fù)正常,該藥對此類患者具有良好的作用。西沙比利片對照組105例中臨床痊愈55例,顯效11例,有效11例,無效28例,愈顯率為62.7%,總有效率為73.3%。兩組胃排空療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
2.2 臨床癥候療效比較
達(dá)立通顆粒治療組402例中臨床痊愈58例,顯效194例,有效136例,無效14例,愈顯率為62.7%,總有效率為96.5%;西沙必利片對照組200例中臨床痊愈22例,顯效95例,有效71例,無效11例,愈顯率為58.4%,總有效率94.0%。兩組臨床癥候療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
達(dá)立通顆粒治療后顯著改善功能性消化不良患者的上腹痛、上腹脹、噯氣、早飽、惡心、嘔吐等上腹部癥狀,其組間比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。
2.3 治療前后臨床癥狀積分比較
達(dá)立通顆粒治療組402 例,西沙必利片對照組100例,治療后兩組患者臨床癥候積分較治療前均有明顯下降(P<0.05),但治療組與對照組之間治療前后差值比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
2.4 痞滿證療效比較
達(dá)立通顆粒治療組402例中臨床痊愈191例,顯效54例,有效125例,無效32例,愈顯率為60.9%,總有效率為92.0%;西沙比利片對照組200例中臨床痊愈83例,顯效21例,有效71例,無效25例,愈顯率為52.0%,總有效率為87.5%。兩組痞滿證療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
2.5 舌象、脈象變化比較
達(dá)立通顆粒治療組402例,西沙必利片對照組100例,治療后兩組患者舌象、脈象較治療前均有明顯改善(P<0.05),但治療組與對照組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
2.6 不良反應(yīng)
達(dá)立通顆粒治療組402例,4例出現(xiàn)腹部隱痛不適輕度不良反應(yīng),未予處理均自行緩解,發(fā)生率為0.99%,分析原因可能與方中行氣藥物有關(guān)。余未見其他不良反應(yīng)和毒副作用。
西沙必利片對照組200例,1例出現(xiàn)胃部痙攣性疼痛,伴惡心、胃部燒灼感中度不良反應(yīng)而退出試驗(yàn);1例出現(xiàn)腹部隱痛、腸鳴、腹瀉、水樣便中度不良反應(yīng),發(fā)生率為1.0%。
3.討論
功能性消化不良(FD)是臨床上最常見的一種功能性胃腸病,表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、惡心、嘔吐等上腹部癥狀的臨床癥候群,其發(fā)病率比消化性潰瘍高2-8倍,約占消化??撇∪说?span>30~50%。由于現(xiàn)代生活節(jié)奏加快,精神情志、飲食結(jié)構(gòu)改變等諸多因素影響,FD發(fā)病人群日益增多,發(fā)病人群基數(shù)大,發(fā)病率無明顯地域和時(shí)間差異,不僅影響患者的生活質(zhì)量而且構(gòu)成相當(dāng)高的醫(yī)療費(fèi)用,若失治或治療不當(dāng)可能引發(fā)其他嚴(yán)重疾病,已成為現(xiàn)代社會(huì)中的一個(gè)重要醫(yī)療保健問題。
近年來的研究結(jié)果表明,功能性消化不良患者不僅固體排空延遲,選擇性液相延緩也較明顯,說明該病存在近端胃緊張性收縮不良和胃竇部運(yùn)動(dòng)功能紊亂,同時(shí)伴有餐后運(yùn)動(dòng)障礙,如胃竇幽門十二指腸協(xié)調(diào)障礙及十二指腸空腸協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙等。胃腸動(dòng)力異常主要表現(xiàn)為胃排空障礙或延遲。有研究發(fā)現(xiàn)FD患者空腹及餐后胃竇幽門十二指腸協(xié)調(diào)收縮明顯減少,其餐后胃竇收縮的頻率、波幅及運(yùn)動(dòng)指數(shù)均顯著降低,十二指腸運(yùn)動(dòng)減弱,表現(xiàn)為收縮波幅及運(yùn)動(dòng)指數(shù)均降低。此外FD可伴有膽囊排空延緩以及小腸通過時(shí)間延長,24h胃測壓顯示FD患者的胃竇移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波(MMC)Ⅲ期活動(dòng)明顯減少,Ⅱ期動(dòng)力指數(shù)顯著降低;FD患者的胃電節(jié)律比健康組明顯紊亂。引起胃動(dòng)力障礙的機(jī)制可能與精神狀態(tài)(焦慮或抑郁)及應(yīng)激有關(guān)。FD病人迷走神經(jīng)張力減低是胃動(dòng)力減低的原因之一,而胃腸動(dòng)力障礙的病理生理學(xué)改變是FD發(fā)病的主要原因。
中醫(yī)認(rèn)為FD的發(fā)生與情志不舒、飲食所傷、外邪內(nèi)積、脾胃虛弱等有關(guān)。病因病機(jī)涉及胃、脾、肝三臟。外因以寒邪和濕邪較多,內(nèi)因以肝郁脾虛為關(guān)鍵。肝郁犯胃是FD的病理基礎(chǔ),病變早期以肝郁氣滯為主,繼則以肝郁胃熱、肝郁濕阻為多,此屬實(shí)證;病久耗傷氣陰,出現(xiàn)肝郁脾虛,肝郁陰虛等,屬虛實(shí)夾雜,虛熱錯(cuò)雜之證;由此可見,肝郁是FD病理機(jī)轉(zhuǎn)中的一個(gè)中心環(huán)節(jié),由于肝郁氣滯,疏泄失常,導(dǎo)致氣機(jī)不暢,脾失健運(yùn),胃納失權(quán),谷反為滯,水反為濕,而出現(xiàn)消化不良的癥狀。
治療FD的目的是緩解癥狀。促動(dòng)力藥西沙必利是一種5-HT4受體激動(dòng)劑,通過激動(dòng)腸肌間神經(jīng)叢的5-HT4受體,促使肌間神經(jīng)叢節(jié)后神經(jīng)元釋放乙酰膽堿,從而促進(jìn)胃腸平滑肌的運(yùn)動(dòng),同時(shí)還可調(diào)節(jié)FD患者的胃感知閾值,因而能明顯改善FD患者的臨床癥狀,固體物質(zhì)胃排空得到明顯改善,促胃腸動(dòng)力作用極強(qiáng),療效顯著,是第一個(gè)泛胃腸動(dòng)力藥物。
達(dá)立通顆粒由柴胡、枳實(shí)、木香等中藥組成。方中主藥柴胡性味苦、辛、微寒、歸心包絡(luò)、肝、三焦、膽經(jīng),具有和解退熱、疏肝解郁、升舉陽氣之功,能條達(dá)肝氣而解胸腹脅脹痛之證?!侗窘?jīng)》中提到柴胡“主心腹腸胃結(jié)氣,飲食積聚,寒熱邪氣,推陳致新”。枳實(shí)性味苦、辛、微寒,歸脾、胃、大腸經(jīng),有破氣消積、化痰除痞的作用,用于食積停滯、胸脘痞滿之證。木香性味辛苦、溫,入脾經(jīng),能理氣行氣、調(diào)中止痛。全方針對肝胃郁熱所致痞滿證(功能性消化不良)的肝郁犯胃、肝郁氣滯、中滿不消、肝郁脾虛、肝郁胃熱、肝郁濕阻之病機(jī),諸藥配合,共奏清熱解郁,通利消滯,和胃降逆之功效,使肝氣條達(dá)舒暢,胃得通降,諸證皆除,用于治療胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹疼痛、口干口苦癥狀療效與西沙必利相似,臨床療效確切。試驗(yàn)中僅個(gè)別患者出現(xiàn)腹部不適,未予特殊處理,均自行緩解,分析原因可能與方中行氣藥物有關(guān)。余未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用,表明達(dá)立通顆粒治療功能性消化不良安全有效,為臨床用藥提供新的選擇。
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