產(chǎn)品相關(guān)信息 Relevant Information

燈盞花素滴丸活血化瘀作用機(jī)制探討

發(fā)布時(shí)間:2024-07-20 18:23:47 | 來(lái)源:【藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì) 2024-7-20】
分享至:0

活血化瘀是指用具有消散作用或能攻逐體內(nèi)瘀血的藥物治療血瘀證的方法,其主要作用是疏通血脈、祛除血瘀。血瘀證的臨床表現(xiàn)以疼痛、腫塊、瘀斑為主要特征。中醫(yī)理論關(guān)于血瘀證的認(rèn)識(shí)涉及多個(gè)方面,如“血行失度”、“血脈不通”,可分為“內(nèi)結(jié)為血瘀”、“污穢之血為血瘀”、"離經(jīng)之血為血瘀”和“久病人絡(luò)為血瘀”等不同類(lèi)型,臨床癥狀和體征有舌質(zhì)紫暗或瘀斑、痛有定處、積聚等。現(xiàn)代研究證明,血瘀證與血液循環(huán)、血液高黏滯狀態(tài)、血小板活化和黏附聚集、血栓形成、組織和細(xì)胞代謝異常、免疫功能障礙等多種病理生理改變有關(guān),以心腦血管病為主,也包括炎癥、組織異常增生、免疫功能和代謝異常等多種疾病。其中血瘀證與血液循環(huán)障礙關(guān)系最為密切。

燈盞花素滴丸具有活血化瘀,通絡(luò)止痛的作用。用于中風(fēng)后遺癥,冠心病,心絞痛。為了探索燈盞花素滴丸活血化瘀的作用機(jī)制,有必要了解血瘀證與血液循環(huán)障礙的關(guān)系,以及活血化瘀藥物的主要藥理作用和研究方法。

一、血瘀證與血液循環(huán)障礙的關(guān)系

血瘀證與血液循環(huán)障礙關(guān)系最為密切,主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:

血液流變學(xué)異常

血瘀證的臨床表現(xiàn)各異,涉及病種很多,但一般均有血液“濃、黏、凝、聚”的傾向。

1、濃

濃是指血液的濃度增高,表現(xiàn)為血球壓積增加,血漿蛋白、血脂等濃度增高等。

2、黏

黏是指血液黏稠,表現(xiàn)為全血和血漿比黏度增加。

3、凝

凝指血液的凝固性增加,表現(xiàn)為血漿纖維蛋白原增加,凝血速度加快。

4、聚

聚指血細(xì)胞聚集性增加,表現(xiàn)為紅細(xì)胞和血小板在血漿中電泳緩慢,血小板對(duì)各種因素(如二磷酸腺苷等)誘導(dǎo)的聚集性增高,紅細(xì)胞沉降率加快等。

由于上述種種變化,故血瘀患者血液運(yùn)行不暢,易致血栓形成、血管栓塞。

(二)微循環(huán)障礙

微循環(huán)一般是指微動(dòng)脈與微靜脈間的微血管血液循環(huán)。中醫(yī)學(xué)早有“久病人絡(luò)為血瘀”的理論?,F(xiàn)代研究表明,血瘀患者一般均有微循環(huán)障礙的表現(xiàn),如微血流緩慢和瘀滯,甚至血管內(nèi)凝血,微血管變形(管襻扭曲、畸形、頂端擴(kuò)張等),微血管周?chē)鷿B血和出血,微血管縮窄或閉塞等。

(三)血流動(dòng)力學(xué)異常

血瘀患者大多出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)變化,表現(xiàn)為某個(gè)器官或部位的循環(huán)障礙,血管狹窄或閉塞,血流量降低,如冠心病患者冠脈循環(huán)障礙;血栓閉塞性脈管炎的血瘀患者肢體循環(huán)障礙;缺血性中風(fēng)的血瘀患者腦循環(huán)障礙;慢性肝炎的血瘀患者肝循環(huán)障礙。有些血瘀患者還表現(xiàn)心功能異常,如冠心病、紅斑狼瘡、視網(wǎng)膜中央動(dòng)靜脈栓塞等的血瘀患者都有心臟功能下降,心搏出量減少等異常。

二、缺血性卒中

缺血性卒中也稱(chēng)為缺血性腦卒中,是指由于腦的供血?jiǎng)用}(頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈)狹窄或閉塞、腦供血不足導(dǎo)致的腦組織壞死的總稱(chēng)。有四種類(lèi)型的腦缺血:短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、可逆性神經(jīng)功能障礙(RIND)、進(jìn)展性卒中(SIE)、完全性卒中(CS)。TIA無(wú)腦梗死存在,而RIND、SIE和CS有不同程度的腦梗死存在。

從缺血的影響范圍可將腦缺血分為局限性腦缺血和彌漫性腦缺血。局限性腦缺血的病因有:大腦中動(dòng)脈栓塞;顱外頸內(nèi)動(dòng)脈或椎動(dòng)脈狹窄、閉塞或血栓形成;腦動(dòng)脈痙攣。彌漫性腦缺血的病因有:心搏驟停、低血壓、貧血、低血糖等。

流行病學(xué)

腦血管病是我國(guó)第一大死亡疾病,每年死亡人數(shù)超過(guò)200萬(wàn),死亡率是歐美國(guó)家的4~5倍,該數(shù)據(jù)在隨之而來(lái)的老年化社會(huì)將進(jìn)一步攀升,防治任務(wù)很重。腦卒中,中醫(yī)稱(chēng)之為“中風(fēng)”。在急性腦卒中的構(gòu)成中,大約有75%屬于缺血性腦卒中。盡管近年來(lái)腦血管病的診斷、治療及二級(jí)預(yù)防取得了很大的進(jìn)展,但中風(fēng)患者出院后的康復(fù)和復(fù)發(fā)情況不容樂(lè)觀。中風(fēng)屬中醫(yī)“偏癱”、“偏枯”、“偏廢”等病證范疇,根據(jù)其臨床表現(xiàn)??煞譃闅馓撗?、肝腎虧虛、風(fēng)痰阻絡(luò)等證型。

中風(fēng)

中風(fēng)是腦卒中的中醫(yī)病名,中醫(yī)臨床上一般分為中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)和中風(fēng)中臟腑兩大類(lèi)型。

1、中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)

中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)分中絡(luò)、中經(jīng),病在經(jīng)絡(luò),以口眼嘴斜,肌膚麻木,半身不遂,言語(yǔ)不利,病情較輕,病位較淺,患者一般神志清醒,無(wú)神志改變癥狀。治療方法主要是祛風(fēng)通絡(luò)、活血和營(yíng)及滋陰息風(fēng),化痰通絡(luò)。

2、中風(fēng)中臟腑

中風(fēng)中臟腑患者病情較重,病位較深,臨床主要表現(xiàn)為突然昏仆,不省人事,半身不遂、口舌歪斜、舌強(qiáng)言謇或不語(yǔ)、偏身麻木、神識(shí)恍惚或迷蒙等,并常遺留后遺癥。根據(jù)證型不同,治療主要是化痰醒神開(kāi)竅或益氣回陽(yáng)固脫。

瘀血阻絡(luò)證

瘀血阻絡(luò)證是中醫(yī)病證名,是指經(jīng)絡(luò)氣血瘀滯不通,導(dǎo)致肢體、臟腑、神志等功能障礙,臨床主要表現(xiàn)為疼痛、麻木、腫脹等,同時(shí)可能伴有面色晦暗、舌質(zhì)紫暗或瘀斑等。臨床治療方法主要是活血化瘀。

三、活血化瘀藥物的主要藥理作用

活血化瘀藥物的主要藥理作用有以下幾個(gè)方面:

改善血流動(dòng)力學(xué)

活血化瘀藥物一般都有擴(kuò)張血管,增加器官血流量的作用。多種活血化瘀藥物對(duì)不同部位的血管,如心、腦、肝、腎、肢體、腸等部位的血管均有擴(kuò)張作用,對(duì)不同血管(動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管)也有不同的作用。

(二)改善血液流變學(xué)

血瘀證一般有血液“濃、黏、凝、聚”等血液流變學(xué)異常的傾向或表現(xiàn),臨床常表現(xiàn)為血栓閉塞性疾病,如心肌梗死、腦血栓形成、血栓閉塞性脈管炎、視網(wǎng)膜血管阻塞等。血液凝固、血小板黏附、聚集是血栓形成的直接原因,血管壁損傷、血液黏度增加、血流緩慢等原因可能是間接因素。一般而言,靜脈血栓主要由于血液凝固,而動(dòng)脈血栓主要由于血小板聚集?;钛鏊幬镆话憔芨纳蒲鲎C患者血液的“濃、黏、凝、聚”狀態(tài),其中以養(yǎng)血活血和活血祛瘀類(lèi)藥物作用更為明顯。各種不同原因的血瘀證,經(jīng)活血化瘀藥物治療后,血液流變學(xué)的各項(xiàng)指標(biāo)均好轉(zhuǎn)。

(三)抗血栓形成

血栓形成過(guò)程,首先是血小板聚集,同時(shí)凝血機(jī)制啟動(dòng),在各種凝血因子參與下,形成纖維蛋白,最終導(dǎo)致血栓形成。血瘀證患者血液呈濃、黏狀態(tài),血流緩慢,血小板易于在血管內(nèi)膜損傷處黏著,引起血栓形成。活血化瘀藥物主要通過(guò)以下幾方面發(fā)揮抗血栓作用:

1、改善血液流變學(xué)特性,減少了血小板的黏著和聚集。

2、降低血小板的表面活性,抑制血小板的黏附、聚集和釋放反應(yīng)等。其抗血小板作用機(jī)制與影響血小板環(huán)核苷酸代謝和花生四烯酸代謝有關(guān),活血化瘀藥物能增加血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的水平,抑制血小板內(nèi)血栓素A2(TXA2類(lèi)物質(zhì)的生成。

3、抗凝,改善血瘀證高凝狀態(tài)。

4、升高血管壁內(nèi)前列腺環(huán)素(PGI2),阻止血小板在血管壁聚集和血栓形成。此外,某些活血化瘀藥物還可通過(guò)增加纖溶酶活性,促進(jìn)已形成的纖維蛋白溶解而發(fā)揮其抗血栓形成作用。

(四)改善微循環(huán)

血瘀證患者常表現(xiàn)有微循環(huán)障礙,如冠心病、脈管炎、缺血性腦血管疾病等。實(shí)驗(yàn)證明,許多活血化瘀藥物都具有改善微循環(huán)的作用。冠心病患者經(jīng)活血化瘀治療后,不僅冠脈流量增加,而且心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量也增加,這從一個(gè)角度反映了心臟微循環(huán)的改善。研究表明,活血化瘀藥物改善微循環(huán)的作用機(jī)制主要為以下幾個(gè)方面:

1、改善微血流,使流動(dòng)緩慢的血流加速,這可能是由于血液的“濃、黏、凝、聚”傾向的改善而產(chǎn)生的間接影響。

2、改善微血管形態(tài),表現(xiàn)為微血管痙攣解除,循環(huán)內(nèi)紅細(xì)胞的瘀滯和匯集減輕,微血管瘀血減少或消失,微血管輪廓清晰,形態(tài)趨向正常。

3、降低毛細(xì)血管通透性,微血管周?chē)鷿B血減少或消失。

(五)其他作用

除上述作用外,活血化藥物還顯示出多方面的藥理活性,如:降血壓,調(diào)節(jié)結(jié)締組織代謝,抑制組織異常增生,調(diào)節(jié)免疫功能,改善機(jī)體狀態(tài),調(diào)節(jié)組織的修復(fù)、再生作用,影響脂質(zhì)代謝,抗動(dòng)脈粥樣硬化,興奮子宮,加強(qiáng)子宮收縮,抑菌、抗病毒、消炎、鎮(zhèn)痛和抑制腫瘤等作用。

四、活血化瘀藥物藥理研究方法

活血化瘀藥物藥理研究方法主要包括器官血流、血流動(dòng)力學(xué)、微循環(huán)方法、血液流變學(xué)、抗血栓、抗凝血、纖溶、調(diào)脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化、調(diào)整結(jié)締組織代謝及“血瘀”動(dòng)物模型等方法。

(一)器官血流和血流動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)方法

血瘀證與血液循環(huán)障礙有密切關(guān)系?;钛鏊幬锒嘤型苿?dòng)血液運(yùn)行,促進(jìn)循環(huán)作用。大量研究表明微循環(huán),擴(kuò)張血管,增加血流量,改善心功能,改變血流動(dòng)力是活血化瘀藥物的共同作用之一。

1、心臟冠脈血流測(cè)定及心肌缺血實(shí)驗(yàn)方法

心臟冠脈血流測(cè)定及心肌缺血實(shí)驗(yàn)方法包括離體心臟冠脈血流量,在體心臟冠脈血流、心肌營(yíng)養(yǎng)性血流測(cè)定,藥物引起心肌缺血,實(shí)驗(yàn)性心肌和心肌梗死等試驗(yàn)方法。

(1)離體心臟冠脈血流量測(cè)定方法

常用大鼠、豚鼠或兔的離體心臟。用插管插入主動(dòng)脈,灌流液經(jīng)動(dòng)脈灌流心肌,收集每分鐘流出量以代表冠脈流量。擴(kuò)張冠脈的藥物可以使流量增加。該方法簡(jiǎn)便易行,反復(fù)給藥可獲得較多數(shù)據(jù)。

(2)在體動(dòng)物冠脈流量測(cè)定法

在體動(dòng)物冠脈流量測(cè)定法分為冠狀靜脈竇插管法和冠狀動(dòng)脈測(cè)量法。

(3)心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量測(cè)定法

用同位素注射于動(dòng)物體內(nèi),心肌攝取同位素的能力大小,可以反映心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量。該實(shí)驗(yàn)多用小鼠,也有用大鼠或家兔。

(4)實(shí)驗(yàn)性心肌缺血及心肌梗死方法

造成心肌梗死的方法很多,如藥物引起心肌缺血、結(jié)扎冠狀動(dòng)脈、電刺激冠脈內(nèi)血栓形成、冠脈內(nèi)栓塞、冠脈壓迫縮窄等。但是這些動(dòng)物模型均為急性心肌缺血和心肌梗死模型,與臨床的發(fā)病特點(diǎn)相差甚遠(yuǎn),現(xiàn)在研究的重點(diǎn)是建立符合臨床特點(diǎn)的慢性心肌缺血的動(dòng)物模型。已經(jīng)廣泛使用的如蛋白收縮環(huán)法以及“中國(guó)實(shí)驗(yàn)小型豬”心導(dǎo)管介入法造成冠脈栓塞性慢性心肌梗死能更好地反映血瘀證患者臨床發(fā)病特點(diǎn)。

2、腦血流測(cè)定方法及腦缺血實(shí)驗(yàn)方法

腦血液供給主要有雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈和雙側(cè)椎動(dòng)脈。故測(cè)量頸內(nèi)動(dòng)脈和椎動(dòng)脈血流量可以代表腦的供血量。常用的測(cè)定方法主要有犬腦動(dòng)脈血流量測(cè)定法、大鼠椎動(dòng)脈恒速灌流法、放射性微球技術(shù)和腦放射血流圖技術(shù)測(cè)定法、腦缺血實(shí)驗(yàn)法等。

3、腎血流量測(cè)定法

腎血流量測(cè)定法主要有犬、兔、大鼠腎血流量測(cè)定法及腎動(dòng)脈灌流法等。

4、肝血流量測(cè)定法

肝血流量測(cè)定法主要有犬、兔、門(mén)靜脈血流量和肝血流量測(cè)定法等。

5、后肢血流量測(cè)定法

后肢血流量測(cè)定法主要有犬、貓、兔等動(dòng)物后肢股動(dòng)脈血流量測(cè)定法和大鼠在體及離體后肢灌流法等。

6、離體血管法

離體血管法主要是取犬、豬的冠狀動(dòng)脈,或兔、大鼠、豚鼠的主動(dòng)脈或基底動(dòng)脈血管環(huán)或血管條,利用離體器官方法,觀察藥物對(duì)血管的收縮或舒張作用。

(二)微循環(huán)實(shí)驗(yàn)方法

微循環(huán)是指微動(dòng)脈和微靜脈之間的微血管中的血液循環(huán),包括微動(dòng)脈、毛細(xì)血管前括約肌、毛細(xì)血管、毛細(xì)血管后靜脈、微靜脈及動(dòng)靜脈短路等。血瘀證時(shí)微循環(huán)常發(fā)生障礙。因此,對(duì)微循環(huán)障礙的改善可以用于評(píng)價(jià)活血化瘀藥物的作用。微循實(shí)驗(yàn)常用的觀察指標(biāo)主要有微血管管徑、微血的形態(tài)、毛細(xì)血管網(wǎng)交點(diǎn)計(jì)數(shù)、微血管血液流速、微血管血液流態(tài)、微血管中的血色、微血痙攣、微血周?chē)兓?、微血管阻塞等。常用的活體微循環(huán)觀察法主要有球結(jié)膜微循環(huán)觀察法、人體手指甲皺襞微循環(huán)觀察法以及耳廓、骨髓、腸系膜微循環(huán)觀察法、軟腦膜、氣管、肺、腎、肝、皮膚等微循環(huán)觀察法。

血瘀證常用的實(shí)驗(yàn)性微循環(huán)障礙模型主要有高分子右旋糖酐、腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、傷寒桿菌內(nèi)毒素、凝血酶、六氨基己酸、放射性照射、鹽酸等造成的微循環(huán)障礙模型。

(三)血液流變性實(shí)驗(yàn)方法

血液流變學(xué)是一門(mén)研究血液及其組成成分流動(dòng)變形規(guī)律的科學(xué),是生物流變學(xué)的一個(gè)分支?,F(xiàn)代流變學(xué)的研究范圍很廣,一般包括全血類(lèi)指標(biāo)(如血液黏度、血液的觸變性、黏彈性、紅細(xì)胞壓積等)、紅細(xì)胞類(lèi)指標(biāo)(如紅細(xì)胞聚集性、紅細(xì)胞變形性、紅細(xì)胞膜的微黏度、紅細(xì)胞電泳等)、血小板類(lèi)指標(biāo)(如血小板聚集性、血小板黏附性、血栓彈力圖、體外血栓的形成與測(cè)定等)、血漿類(lèi)指標(biāo)(如血漿黏度、血漿纖維蛋白原等)。血液流變學(xué)研究方法已廣泛應(yīng)用于活血化瘀藥研究中,常用的測(cè)定血液流變性的方法主要有血液黏度、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞沉降率、紅細(xì)胞電泳時(shí)間、紅細(xì)變形性、白細(xì)胞流變性測(cè)定等。

(四)血栓形成實(shí)驗(yàn)方法

血瘀證與血栓形成有關(guān),活血化瘀藥物??煞乐窝ㄐ纬?。血栓形成的因素主要有有血管內(nèi)皮損傷,血小板黏附、聚集和釋放反應(yīng),凝血活性增高。血液黏度增加,血流緩慢。靜脈血栓主要由于血液凝固,而動(dòng)脈血栓形成初期主要由于血小板黏附和聚集。防止血液凝固或抑制血小板聚集可以預(yù)防靜脈或動(dòng)脈血栓的形成。增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性能促進(jìn)血栓溶解。常用的血栓形成實(shí)驗(yàn)方法主要有體外和體外血栓形成實(shí)驗(yàn)方法。

(五)血小板功能實(shí)驗(yàn)方法

血小板數(shù)量減少、黏附、聚集或釋放能力降低可導(dǎo)致出血。血小板的數(shù)量過(guò)多,聚集功能過(guò)強(qiáng)可增加血液凝固性,形成血栓。在正常循環(huán)血液中,血小板處于靜息狀態(tài),而在某些生理或病理狀態(tài)下,血小板可以被激活。血小板激活是指血小板在刺激物(誘導(dǎo)劑)作用下發(fā)生的各種改變,如變形(圓盤(pán)形改變?yōu)榍蛐?,表面伸展,形成偽足)、黏附(黏著在非血小板表面)、聚集(血小板之間黏著)和釋放(顆粒內(nèi)容物釋放到細(xì)胞周?chē)h(huán)境中,又稱(chēng)為分泌)反應(yīng)。這些改變可以先后出現(xiàn),或以不同組合出現(xiàn),或單獨(dú)出現(xiàn)。這些改變可以是生理性的(如血管受損后發(fā)生的原發(fā)性止血),也可以是病理性的。血小板的黏附、聚集和釋放反應(yīng)是血小板的生理?xiàng)l件下止血的基本條件,也是血小板病理?xiàng)l件下形成血栓的主要因素。當(dāng)血管受損后,內(nèi)皮下的結(jié)締組織暴露,血小板在膠原蛋白的啟動(dòng)下隨即發(fā)生血小板的釋放反應(yīng)。血小板釋放二磷酸腺苷(ADP)、腎上腺素(Adr)、五羥色胺(5-HT)、血栓素A2(TXA2)等物質(zhì)。在這些物質(zhì)的影響下,血小板聚集成血小板栓子。血小板聚集后,釋放出凝血因子,加之血管壁受損均可激活凝血系統(tǒng),促進(jìn)纖維蛋白的形成。在血小板栓子的基礎(chǔ)上,形成血小板﹣纖維蛋白血栓。血小板功能實(shí)驗(yàn)方法主要有血小板黏附性、血小板聚集功能、血小板釋放反應(yīng)活性物質(zhì)測(cè)定法等。

(六)血管壁及內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)方法

血管壁主要由管壁平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成。血管內(nèi)皮細(xì)胞是連續(xù)被覆在全身血管內(nèi)膜的一層細(xì)胞群,這一細(xì)胞群自被體外細(xì)胞培養(yǎng)成功以來(lái),對(duì)它已有了很深入的了解?,F(xiàn)在認(rèn)為血管內(nèi)皮不只是血流與血管床之間一個(gè)簡(jiǎn)單的屏障,還是一個(gè)具有許多生理作用的活性器官。它能合成、分泌多種血管活性物質(zhì),對(duì)血管的舒縮功能與血液的流動(dòng)性有不可替代的調(diào)節(jié)作用,對(duì)保持血液循環(huán)的生理功能十分重要。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí),其分泌的血管活性物質(zhì)發(fā)生改變,內(nèi)皮舒張因子釋放減少,而內(nèi)皮收縮因子釋放增加,促成血管痙攣、血栓形成及動(dòng)脈粥樣硬化等。血管壁及內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)方法主要有血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)法、血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放活性物質(zhì)測(cè)定法等。

(七)抗凝血實(shí)驗(yàn)方法

抗凝血作用是阻止血液凝固。一些活血化瘀藥具有抗凝作用。抗凝血實(shí)驗(yàn)方法主要有血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、部分活化凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)等。

(八)纖溶實(shí)驗(yàn)方法

機(jī)體在正常生理情況下,纖維蛋白的形成和溶解處于動(dòng)態(tài)平衡。血栓栓塞性疾病患者纖維蛋白溶解活性常常較健康人為低,這不利于血栓的溶解。臨床上采用一些具有激活血漿或血栓中的纖維蛋白溶酶原(纖溶酶原)的藥物,使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶解酶(纖溶酶),以使纖維蛋白溶解為纖維蛋白原降解物。常用實(shí)驗(yàn)方法主要有優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間(ELT)測(cè)定、纖溶酶原測(cè)定、纖維蛋白原降解物試驗(yàn)、纖維蛋白溶解試驗(yàn)等。

五、燈盞花素的名稱(chēng)分子式、分子量、理化性質(zhì)等

燈盞花素為菊科植物短葶飛蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand. -Mazz.中提取分離所得化合物,具有活血化瘀,通絡(luò)止痛作用,能抗凝血、抗血栓形成,改善血液流變性及微循環(huán),增加腦血流量,抗心肌缺血,提高機(jī)體耐缺氧能力等作用。

(一)燈盞花素的名稱(chēng)分子式、分子量等

1、中文名:燈盞花素。

2、化學(xué)名:1-[4-[2-(環(huán)丙甲氧基)乙基]苯氧基]-3-(異丙基氨基)-2-醇。

3、英文名:(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[5,6-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxochromen-7-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid.

4、CAS號(hào):116122-36-2。

5、分子式:C21H18O12

6、分子量:462.37

(二)燈盞花素的理化性質(zhì)

1、密度:1.81g/cm3。

2、沸點(diǎn):891.6oC。

3、閃點(diǎn):314.9oC。

4、折射率:1.763。

5、熔點(diǎn):無(wú)明顯熔點(diǎn)。

6、性狀:燈盞花素為黃色或淡黃色粉末,有一定吸濕性;無(wú)臭,無(wú)味或味微咸。

7、溶解性:燈盞花素在吡啶、稀堿溶液中溶解,在甲醇中微溶,在熱水、乙醇、乙酸乙酯中略溶,在水、乙醚、三氯甲烷、苯、丙酮等有機(jī)溶劑中幾乎不溶。

8、紫外吸收:燈盞花素在284nm±2nm和335nm±2nm波長(zhǎng)處有最大吸收。

六、燈盞花素藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

燈盞花素在體內(nèi)多呈現(xiàn)二、三室模型,一室模型少見(jiàn),其藥-時(shí)曲線(xiàn)在動(dòng)物和人體內(nèi)都出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象,可能是肝腸循環(huán)和多部位吸收所致。燈盞花素口服生物利用度較低,體內(nèi)代謝迅速,因此有必要通過(guò)制劑手段改善其溶解性和溶出性。

1、吸收

燈盞花素在腸內(nèi)Ka較小,吸收較慢,4h吸收率僅20%左右,原因可能是其水溶性和脂溶性均較小,不易透過(guò)生物膜所致。燈盞花素由于溶解度低,以被動(dòng)擴(kuò)散的方式吸收較弱,因此提高藥物溶解度和采用促吸收方法提高通透性,均能有效地促進(jìn)其吸收。燈盞花素滴丸采用固體分散體技術(shù),極大地改善了燈盞花素的溶解性和溶出性,口服給藥后能被快速吸收。

2、分布

燈盞花素進(jìn)入血液后分布較快,分布廣泛,能在腦組織中分布,絕對(duì)生物利用度為30.70%。

3、代謝

燈盞花素在體內(nèi)代謝迅速而廣泛,血漿、肝、腎、膽、小腸等都是其代謝的部位。

4、排泄

燈盞花素的主要排泄途徑為糞便,其次為尿液。

七、燈盞花素活血化瘀藥理作用

燈盞花素活血化瘀的主要藥理作用為改善腦血流變和甲襞微循環(huán)、對(duì)腦缺血損傷保護(hù)、改善記憶功能、擴(kuò)張血管、促進(jìn)血管生成、保護(hù)心肌、保護(hù)血管壁和血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗血小板聚集、抗凝血、降低肺動(dòng)脈高壓、抗氧化應(yīng)激作用等。

八、燈盞花素活血化瘀作用機(jī)制

燈盞花素有廣泛的活血化瘀藥理作用,包括擴(kuò)張血管、缺血/再灌注保護(hù)、抗炎、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、改善纖維化、抗細(xì)胞焦亡、降低血管阻力及改善勃起功能障礙等作用。對(duì)于發(fā)生于組織及器官的缺血性疾病的治療,具有較好的臨床療效。其活血化瘀作用機(jī)制主要體現(xiàn)在以下方面:

(一)抗氧化應(yīng)激

當(dāng)心肌細(xì)胞出現(xiàn)缺血缺氧時(shí),大量的超氧陰離子自由基會(huì)從損傷的心肌組織中釋放,在恢復(fù)血流氧氣供應(yīng)后,氧自由基(ROS)會(huì)大量生成并對(duì)心肌組織造成損傷。反應(yīng)組織損傷的指標(biāo)主要有:乳酸脫酶(LDH,反映細(xì)胞損傷程度的指標(biāo))、丙二醛(MDA,反映組織過(guò)氧化損傷程度的客觀指標(biāo))、抗氧化酶(SOD、CAT,具有清除氧自由基,緩解氧化損傷的作用)。

燈盞花素對(duì)微血管內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)氧化損傷產(chǎn)生保護(hù)作用,能夠恢復(fù)心肌梗死后大鼠已耗盡的抗氧化能力而抑制其氧化應(yīng)激反應(yīng),能通過(guò)增強(qiáng)JAK2/STAT3通路調(diào)節(jié)缺氧復(fù)氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。

(二)抑制炎性介質(zhì)的釋放

缺血再灌注損傷會(huì)導(dǎo)致炎癥因子的是釋放,其在心肌梗死后的發(fā)病機(jī)制和愈合過(guò)程中至關(guān)重要,而炎癥因子的主要來(lái)源就是損傷的心肌細(xì)胞,因此炎性細(xì)胞因子的釋放被認(rèn)為是心肌細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志。缺血再灌注后機(jī)體的炎癥反應(yīng)被激活,腫瘤壞死因子﹣α(TNF-α)、細(xì)胞間黏附因子﹣1(ICAM-1)、白細(xì)胞介素1-β(IL-1β)、白介素﹣6(IL-6)等細(xì)胞因子被大量分泌釋放。

燈盞花素能減少大鼠組織中炎癥因子釋放,抑制炎癥反應(yīng),在腦損傷后的膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中廣泛表達(dá),對(duì)細(xì)胞及神經(jīng)元產(chǎn)生保護(hù)作用,可通過(guò)膽堿能抗炎調(diào)節(jié)下的NF-κB通路有效發(fā)揮了對(duì)心肌保護(hù)作用,可以阻止缺氧復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng),其保護(hù)作用可能與Akt/mTORCI/NLRP3信號(hào)通路有關(guān),可以有效改善腦微循環(huán),保護(hù)腦細(xì)胞,通過(guò)下調(diào)骨膜蛋白的表達(dá)來(lái)抑制NF-kB信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)抑制炎性介質(zhì)釋放。

(三)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞形成血管的內(nèi)壁,具有多種功能,包括調(diào)節(jié)血管的收縮和舒張,進(jìn)而調(diào)節(jié)血壓、參與凝血抗凝和纖溶等,在一些特殊的器官內(nèi)負(fù)責(zé)過(guò)濾功能(如腎小球)。內(nèi)皮細(xì)胞損傷會(huì)導(dǎo)致血管舒張功能受損、血管平滑肌細(xì)胞增殖和血管過(guò)度收縮等各種血管功能障礙,臨床中血清一氧化氮與內(nèi)皮素的水平均用于表示血管內(nèi)皮的舒張與收縮功能。內(nèi)皮素對(duì)維持血管彈性及調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的功能起重要作用。eNOS/cGMP/PKA通路在內(nèi)皮依賴(lài)性舒張中起關(guān)鍵作用。L﹣精氨酸通過(guò)激活內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)生成的內(nèi)皮一氧化氮激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶并產(chǎn)生cGMP,從而導(dǎo)致PKG介導(dǎo)的血管舒張。

燈盞花素能使大鼠組織內(nèi)內(nèi)皮素基因表達(dá)下降,減少了內(nèi)皮素的生成,進(jìn)而對(duì)機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用,其機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)相關(guān)。燈盞花素以蛋白激酶G-1α(PKG-1α)為作用靶點(diǎn),對(duì)缺氧復(fù)氧的心臟內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用,且該保護(hù)作用與PKG-1α的表達(dá)和磷酸化有關(guān)。

(四)抑制細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是指機(jī)體受到體內(nèi)外刺激時(shí)激發(fā)細(xì)胞內(nèi)死亡程序?qū)е录?xì)胞死亡的過(guò)程。近年來(lái)的研究證明p53基因及Bax分別是細(xì)胞調(diào)亡的激活及促進(jìn)因子,p53激活的心肌細(xì)胞凋亡可被抗凋亡基因Bcl-2阻斷,說(shuō)明Bcl-2是強(qiáng)有力的抗凋亡因子。BCl-2蛋白通過(guò)減少活性氧的產(chǎn)生,并與促凋亡蛋白Bax和Bid相結(jié)合,阻斷細(xì)胞色素C的釋放和抑制caspases的激活,在抑制細(xì)胞死亡中發(fā)揮重要作用。

燈盞花素在大鼠大腦皮質(zhì)缺血2h再灌注24h后具有抗細(xì)胞凋亡效果,能顯著增加了BCl-2蛋白的表達(dá),并顯著降低了caspase-3蛋白和caspase-3酶的活性,可能通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/蛋白激酶B(Akt)糖原合成酶激酶(GSK-β)通路抑制心肌細(xì)胞凋亡,從而改善冠狀動(dòng)脈微栓塞誘導(dǎo)的心功能障礙,減輕心肌損傷。

(五)抗細(xì)胞纖維化

纖維形成是一個(gè)普遍的過(guò)程,在特定的細(xì)胞因子及促氧化環(huán)境下,大量細(xì)胞因子的失調(diào)使組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)受損,可導(dǎo)致廣泛的組織纖維化。纖維化與大多數(shù)器官的功能不全有關(guān)。近年來(lái)隨著對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)/smad信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)研究的加深,TGF-β/smad在器官纖維化中的作用逐漸引起了人們的重視。

燈盞花素可以通過(guò)抑制心臟內(nèi)皮﹣間質(zhì)轉(zhuǎn)化,來(lái)預(yù)防異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌纖維化,這可能與Notch通路有關(guān),燈盞花素通過(guò)阻斷pkc-α抑制心肌肥大、炎癥和纖維化,pkc-α依賴(lài)的ERK1/2、PI3K/AKT、NF-κB和smad2/3信號(hào)通路是燈盞花素抑制細(xì)胞纖維化作用的靶點(diǎn)。燈盞花素能抑制上皮﹣間質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生,可通過(guò)NF-κB/NLRP3信號(hào)通路抑制博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化。

(六)抗細(xì)胞焦亡

細(xì)胞焦亡是一種由炎癥小體引起的細(xì)胞程序性裂解死亡的形式,焦亡是一種溶解性的過(guò)程,其特點(diǎn)是細(xì)胞腫脹,最終裂解,并且伴隨炎性因子的釋放進(jìn)一步激活炎癥反應(yīng)。由于細(xì)胞焦亡與先天免疫及疾病有關(guān),已獲得越來(lái)越多的關(guān)注。

燈盞花素可通過(guò)抑制細(xì)胞焦亡等途徑改善心腦梗死(CCI)大鼠的認(rèn)知功能。

(七)調(diào)節(jié)鈣離子通道

根據(jù)對(duì)燈盞花素的體外研究,燈盞花素可以在不影響內(nèi)皮功能、α受體、β受體的條件下,以濃度依賴(lài)的方式緩解去甲腎上腺素引起的血管收縮,其作用機(jī)制可能與抑制鈣離子通道有關(guān)。

(八)抗凝作用

凝血、抗凝與纖溶三大系統(tǒng)相互制約、相互平衡,在生理止血中起著重要作用。另一方面,這種相互作用也可能是引起各種疾病的共同主線(xiàn),特別是心臟病、癌癥和炎癥等疾病。

燈盞花素可顯著延長(zhǎng)凝血時(shí)間和凝血酶原時(shí)間,進(jìn)而發(fā)揮抗凝作用。

(九)保護(hù)神經(jīng)元

腦梗死又稱(chēng)缺血性卒中,是我國(guó)最大死因之一,除致死率高外,還具有高發(fā)病率、高致殘率等特點(diǎn),給患者、家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的心理、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對(duì)腦梗后神經(jīng)功能的恢復(fù)及減少梗死后遺癥顯得尤為重要。

燈盞素與芍藥苷聯(lián)合應(yīng)用內(nèi)對(duì)大鼠腦缺血后損傷具有一定的保護(hù)作用,其機(jī)制與上調(diào)Sonic Hedgehog(Shh)通路關(guān)鍵蛋白分子表達(dá)量有關(guān)。燈盞花素可明顯降低缺氧缺血性腦損傷大鼠的腦組織水腫,降低HIF-1α缺氧誘導(dǎo)因子﹣1α和AQP9水通道蛋白9的表達(dá),抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,發(fā)揮腦保護(hù)作用。燈盞花素能通過(guò)上調(diào)Nrf2及其相關(guān)下游蛋白的表達(dá)發(fā)揮作用,減輕或減弱創(chuàng)傷性腦損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡,改善神經(jīng)行為功能。

(十)減弱血腦屏障破壞

維持血腦屏障(BBB)結(jié)構(gòu)完整性對(duì)保護(hù)神經(jīng)中樞系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)具有重要意義。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在腦組織血液循環(huán)供應(yīng)不足時(shí)被激活,炎癥因子發(fā)生聚集,BBB通透性增加大量有害物質(zhì)進(jìn)入,使其結(jié)構(gòu)受到破壞,將會(huì)導(dǎo)致大腦炎癥反應(yīng)和腦水腫的發(fā)生。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)中十分重要的兩種酶基質(zhì)金屬蛋白酶2和9(MMP-2、MMP-9)能夠?qū)⒕o密連接的蛋白(TJ)降解破壞BBB結(jié)構(gòu)完整性。與反應(yīng)性星型膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、組織細(xì)胞相關(guān)的是MMP-2,與細(xì)胞炎癥反應(yīng)相關(guān)的是MMP-9。

燈盞花素能明顯改善BBB缺血損傷的機(jī)制可能與增加ZO-1和Claudin-5蛋白的表達(dá)有關(guān)。燈盞花素減輕腦細(xì)胞損傷的機(jī)制可能與抑制MMP-2和MMP-9表達(dá),減輕血腦屏障破壞有關(guān)。

(十一)促進(jìn)新生血管生成

內(nèi)皮細(xì)胞在缺血灌注損傷后,更早出現(xiàn)受損,引發(fā)一系列炎性反應(yīng)、血栓形成等效應(yīng),加速細(xì)胞的凋亡和死亡發(fā)展。血管內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)的損傷會(huì)導(dǎo)致各種內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙,促炎因子的釋放和氧自由基的生成。在缺血缺氧條件下,上游缺氧誘導(dǎo)因子(HIFs)可被觸發(fā),從而激活下游血管生成中最有效的血管生成因子﹣血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因(VEGFs)等一系列因子的表達(dá),啟動(dòng)生成新血管的過(guò)程,使細(xì)胞對(duì)損傷做出反應(yīng)。VEGF在缺血性疾病損傷修復(fù)中起著重要作用,形成新的血管過(guò)程是通過(guò)增加微循環(huán)中的血管通透性,內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及遷移啟動(dòng)的。血小板內(nèi)皮黏附因子﹣1(PECAM-1)存在于各種細(xì)胞中,包括內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等甚至某些亞基也會(huì)表達(dá)。PECAM-1可參與體內(nèi)外的新生血管形成,PECAM-1表達(dá)缺陷的小鼠細(xì)胞在體外不能形成管樣結(jié)構(gòu);而過(guò)度表達(dá)PECAM-1可以形成管樣結(jié)構(gòu)。由此可見(jiàn),PECAM-1是形成血管的重要標(biāo)志物。內(nèi)皮下基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解是血管形成的最基本步驟。因此,能激活降解ECM酶是血管生成的基礎(chǔ)。MMPs可以分解EMC,同時(shí)可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移。

燈盞花素減輕腦細(xì)胞損傷作用與促進(jìn)新生血管形成有關(guān),可能通過(guò)上調(diào)VEGF和PECAM-1表達(dá)及增加MMP2活性,改善腦缺血引發(fā)的血管內(nèi)皮功能障礙。

九、燈盞花素滴丸活血化瘀作用機(jī)制探討

燈盞花素滴丸是南昌弘益藥業(yè)有限公司采用固體分散體技術(shù)研制的燈盞花素新劑型,在體內(nèi)溶出和吸收快,活血化瘀、通絡(luò)止痛作用效果顯著,臨床用于治療中風(fēng)后遺癥,冠心病,心絞痛安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控。

燈盞花素滴丸上市后,南昌弘益藥業(yè)有限公司先后開(kāi)展了三項(xiàng)臨床研究,充分證明了燈盞花素滴丸的活血化瘀、通絡(luò)止痛作用。

(一)燈盞花素滴丸治療冠心病、心絞痛(心血瘀阻證)臨床試驗(yàn)結(jié)果

2012年7月~2012年12月南昌弘益藥業(yè)有限公司開(kāi)展了以血塞通片為對(duì)照評(píng)價(jià)燈盞花素滴丸治療冠心病心絞痛(心血瘀阻證)隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示,燈盞花素滴丸治療冠心病心絞痛(心血瘀阻證)臨床療效優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥血塞通片,療效確切,不良反應(yīng)發(fā)生率低,安全性良好,具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì),值得在臨床上廣泛推廣。

(二)燈盞花素滴丸治療中風(fēng)后遺癥(瘀血阻絡(luò)證)臨床試驗(yàn)結(jié)果

2012年7月~2013年2月,南昌弘益藥業(yè)有限公司開(kāi)展了以血塞通片為對(duì)照評(píng)價(jià)燈盞花素滴丸治療中風(fēng)后遺癥(瘀血阻絡(luò)證)隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示,燈盞花素滴丸治療中風(fēng)后遺癥(瘀血阻絡(luò)證)臨床療效優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥血塞通片,療效確切,不良反應(yīng)發(fā)生率低,安全性良好,具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì),值得在臨床上廣泛推廣。

(三)燈盞花素滴治療缺血性卒中(中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)瘀血阻絡(luò)證)臨床試驗(yàn)結(jié)果

2023年2月~2024年3月,南昌弘益藥業(yè)有限公司開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲雙模擬、銀杏葉片陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心臨床研究,評(píng)價(jià)燈盞花素滴丸治療缺血性卒中(中風(fēng)中經(jīng)絡(luò))瘀血阻絡(luò)證的有效性和安全性臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示,燈盞花素滴丸治療缺血性卒中(中風(fēng)中經(jīng)絡(luò))瘀血阻絡(luò)證的臨床療效優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥銀杏葉片,療效確切,不良反應(yīng)發(fā)生率低,安全性良好,具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì),值得在臨床上廣泛推廣。

綜上,燈盞花素滴丸具有活血化瘀、通絡(luò)止痛,擴(kuò)張血管、改善循環(huán)障礙的作用,治療冠心病心絞痛(心血瘀阻證)、中風(fēng)后遺癥(瘀血阻絡(luò)證)、缺血性卒中(中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)瘀血阻絡(luò)證)療效顯著,安全性良好,其治療缺血性心腦血管疾病的活血化瘀作用機(jī)制是抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥性介質(zhì)釋放、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抑制細(xì)胞凋亡、抗細(xì)胞纖維化、抗細(xì)胞焦亡、調(diào)節(jié)鈣離子通道、抗凝、保護(hù)神經(jīng)元、減弱血腦屏障破壞、促進(jìn)新生血管生成等。


 


文獻(xiàn)資料

1、陳奇等,中藥藥理研究方法學(xué),北京,人民衛(wèi)生出版社,第2版,2006:490~603

2、中國(guó)藥典,2020年版,一部:420~421

3、楊國(guó)堂等,燈盞花素的藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展,中國(guó)臨床藥學(xué)雜志,2012,21(1)61~64

4、張紅祥等,燈盞花素主要藥效學(xué)研究進(jìn)展,云南中醫(yī)中藥雜志,2016,17(2)75~78

5、姜秀娥,燈盞花素的藥理作用研究進(jìn)展,醫(yī)學(xué)理論與我,2009,22(6)915~917

6、楊淑艷等,燈盞花素藥理作用研究進(jìn)展,吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào),2008,29(6)360~363

7、何苗等,燈盞花素防治急性腦梗死作用機(jī)制及應(yīng)用進(jìn)展,中國(guó)醫(yī)藥科學(xué),2012,2(22)30~31

8、張英平等,燈盞花素防治缺血性心腦血管疾病的分子機(jī)制研究進(jìn)展,臨床醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2022,12(1)646~651

9、王瑞等,燈盞花素在腦缺血疾病中作用機(jī)制的研究進(jìn)展,牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2023,44(6)118~121

 

本文僅供專(zhuān)業(yè)人士參考。

 

本文綜合整理自南昌弘益藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì),歡迎轉(zhuǎn)發(fā),禁止轉(zhuǎn)載,轉(zhuǎn)載授權(quán)請(qǐng)聯(lián)系0791-88161315。

版權(quán)所有© 南昌弘益科技有限公司 網(wǎng)站技術(shù)支持:愛(ài)牛云

贛ICP備15005709號(hào)-1 互聯(lián)網(wǎng)藥品信息服務(wù)資格證書(shū)編號(hào):贛A202207910060

友情鏈接:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家科技部網(wǎng)站 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 江西省食品藥品監(jiān)督管理局中國(guó)生物技術(shù)發(fā)展中心


贛公網(wǎng)安備 36010902000143號(hào)